Kompleksitas Pengembangan Desain Obat Kanker berbasis Molekul Organik Kecil

Pengembangan obat kanker merupakan salah satu bidang penelitian yang paling kompleks dan vital dalam ilmu kedokteran dan farmakologi. Dengan meningkatnya prevalensi kanker di seluruh dunia, kebutuhan akan terapi yang lebih efektif dan spesifik menjadi sangat mendesak. Salah satu pendekatan yang menjanjikan dalam pengembangan obat kanker adalah penggunaan molekul organik kecil, yang memiliki potensi untuk menargetkan sel kanker dengan presisi tinggi dan efek samping yang minimal (Stockwell, 2004). Molekul organik kecil, yang sering disebut sebagai small organic molecules, adalah senyawa dengan berat molekul yang relatif rendah yang dapat dengan mudah menembus membran sel dan berinteraksi dengan target biologis tertentu. Keunggulan utama dari molekul ini adalah kemampuannya untuk dirancang dan disintesis dengan struktur yang sangat spesifik, yang memungkinkan penargetan yang sangat selektif terhadap sel kanker (Sun et al, 2021).

Namun, pengembangan desain obat berbasis molekul organik kecil ini tidaklah sederhana. Prosesnya melibatkan berbagai tahapan yang rumit, mulai dari identifikasi target molekuler, desain molekul, sintesis kimia, hingga uji klinis. Setiap tahapan ini memerlukan pemahaman mendalam tentang biologi kanker, kimia medisinal, dan farmakokinetik. Salah satu tantangan terbesar dalam desain obat ini adalah kompleksitas interaksi antara molekul obat dan sel kanker. Sel kanker seringkali memiliki mutasi genetik yang membuatnya resisten terhadap obat-obatan tertentu, sehingga memerlukan desain molekul yang dapat mengatasi resistensi ini. Selain itu, obat harus mampu membedakan antara sel kanker dan sel normal untuk mengurangi efek samping yang tidak diinginkan (Kifle et al, 2021).

Kompleksitas itu sedang berusaha diurai oleh ilmu bioinformatika. Salah satu cabangnya, yaitu bioinformatika struktural, merupakan aplikasi bioinformatika pada prediksi struktur molekul, maupun interaksi kimia pada kompleks biomolekul secara umum. Sama dengan penerapannya pada desain obat penyakit infeksi, bioinformatika struktural bergantung pada beberapa metode komputasi yang sangat umum digunakan (Chandra et al, 2010). Mereka adalah penapisan virtual, in silico ADME-Tox, prediksi struktur biomolekul, penambatan dan dinamika molekul (Utomo et al, 2021). Instrumen penelitian ini sudah dijadikan standar dalam bioinformatika struktural untuk desain kandidat obat kanker. Namun, karena kompleksitas jalur metabolik dan ekspresi genetik kanker, maka sekarang juga mulai dikembangkan kajian interaksi protein-protein dan jaringan famakologi (pharmacology network) (Kusuma et al, 2023). Kajian lanjutan tersebut menggunakan development tools berbasis machine learning seperti orange dan lainnya. Perkembangan bioinformatika ini banyak membantu memberikan arahan yang jelas untuk penelitian wet lab terkait kanker.

Tim kami di Indonesia International Institute for Life Sciences atau i3L telah mengembangkan pendekatan bioinformatika struktural untuk mendesain kandidat obat kanker juga. Beberapa kandidat atau lead compounds yang kami kembangkan diantaranya mengkaji pengaruh faktor transkripsi (Gunawan et al, 2024), dan interaksi protein-protein (Margaretha et al, 2024). Dengan pendekatan Bioinformatika strukturan, kami juga telah sebelumnya mengantisipasi penggunaan machine learning untuk penapisan lead compounds dari biodiversitas bahan alam (Parikesit et al, 2020; Parikesit et al, 2021). Namun, masih ada gap yang seyogyanya segera dibereskan, yaitu masalah penghantaran obatnya (drug delivery). Isu penghantaran obat kanker ke target sasaran adalah masalah yang juga kompleks. Pada kandidat obat yang diuji secara in vitro, in vivo, dan klinis, masalah “off target” terjadi dan menjadi disrupsi untuk pengembangan selanjutnya (Gyanani et al, 2021). Apa solusinya?

Teknologi nanopartikel telah menunjukkan potensi besar dalam mengatasi beberapa tantangan ini. Nanopartikel dapat bertindak sebagai pembawa obat yang mengantarkan molekul organik kecil langsung ke sel kanker, meningkatkan bioavailabilitas dan distribusi obat, serta memperbaiki targeting dan release obat ke sel tumor (Anand et al, 2023). Dengan demikian, nanopartikel membantu meningkatkan efikasi obat dan mengurangi efek samping. Pengembangan lebih lanjut dalam teknologi nanopartikel juga membuka peluang untuk kombinasi dengan teknologi lain, seperti terapi gen dan imunoterapi, yang dapat memberikan pendekatan holistik dalam pengobatan kanker (Hao et al, 2023).

Beberapa obat kanker berbasis nano yang telah disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration) di Amerika Serikat adalah Doxil® and Abraxane® (National Cancer Institute, 2023). Ada beberapa yang lain, sedang dalam uji klinis. Dengan kemajuan teknologi dan penelitian yang berkelanjutan, masa depan pengembangan obat kanker berbasis molekul organik kecil tampaknya cerah. Ini memberikan harapan baru bagi pasien kanker untuk mendapatkan terapi yang lebih efektif, spesifik, dan aman. Namun, masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan untuk mengatasi kompleksitas yang ada dan mewujudkan potensi penuh dari pendekatan ini dalam aplikasi di wet lab, maupun praktek klinis di masa depan.

References:

Anand, U., Dey, A., Chandel, A. K. S., Sanyal, R., Mishra, A., Pandey, D. K., de Falco, V., Upadhyay, A., Kandimalla, R., Chaudhary, A., Dhanjal, J. K., Dewanjee, S., Vallamkondu, J., & Pérez de la Lastra, J. M. (2023). Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. In Genes and Diseases(Vol. 10, Issue 4). https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.02.007

Chandra, N., Anand, P., & Yeturu, K. (2010). Structural bioinformatics: Deriving biological insights from protein structures. Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences, 2(4), 347–366. https://doi.org/10.1007/s12539-010-0045-6

Gunawan, A., Nadia, J., & Parikesit, A. A. (2024). The Molecular Docking Approach Toward Targeting Transcription Factors in Prostate Cancer. In A Closer Look at Cancer Biomarkers (p. Chapter 3). Nova Science Publishers. https://www.researchgate.net/publication/380032683_The_Molecular_Docking_Approach_Toward_Targeting_Transcription_Factors_in_Prostate_Cancer

Hao, Y., Ji, Z., Zhou, H., Wu, D., Gu, Z., Wang, D., & ten Dijke, P. (2023). Lipid-based nanoparticles as drug delivery systems for cancer immunotherapy. In MedComm (Vol. 4, Issue 4). https://doi.org/10.1002/mco2.339

Kifle, Z. D., Tadele, M., Alemu, E., Gedamu, T., & Ayele, A. G. (2021). A recent development of new therapeutic agents and novel drug targets for cancer treatment. SAGE Open Medicine, 9. https://doi.org/10.1177/20503121211067083

Kusuma, W. A., Fadli, A., Fatriani, R., Sofyantoro, F., Yudha, D. S., Lischer, K., Nuringtyas, T. R., Putri, W. A., Purwestri, Y. A., & Swasono, R. T. (2023). Prediction of the interaction between Calloselasma rhodostoma venom-derived peptides and cancer-associated hub proteins: A computational study. Heliyon, 9(11), e21149. https://doi.org/10.1016/J.HELIYON.2023.E21149

Margaretha, F., Subagja, M., Putri, A. D., Salam, C. Q., Valenthenardo, L., Adhiwijaya, P. K., Kaitlyn, G. Z., & Parikesit, A. (2023). Comprehensive analysis of protein-protein interactions (PPIs) with structure prediction program for breast cancer determination. Berkala Penelitian Hayati, 29(3), 87–94. https://doi.org/10.23869/bphjbr.29.3.20232

National Cancer Institute. (2023). Cancer Nano-Therapies in the Clinic and Clinical Trials. https://www.cancer.gov/nano/cancer-nanotechnology/current-treatments

Parikesit, A. A., Agustriawan, D., & Nurdiansyah, R. (2020). Protein Annotation of Breast-cancer-related Proteins with Machine-learning Tools. Makara Journal of Science, 24(2), 6. https://doi.org/10.7454/mss.v24i1.12106

Parikesit, A. A., Nurdiansyah, R., & Agustriawan, D. (2019). Penerapan Pendekatan Machine Learning Pada Pengembangan Basis Data Herbal Sebagai Sumber Informasi Kandidat Obat Kanker. Journal of Agroindustrial Technology, 29(2). https://doi.org/10.24961/j.tek.ind.pert.2019.29.2.175

Stockwell, B. R. (2004). Exploring biology with small organic molecules. Nature, 432(7019), 846–854. https://doi.org/10.1038/nature03196

Sun, G., Rong, D., Li, Z., Sun, G., Wu, F., Li, X., Cao, H., Cheng, Y., Tang, W., & Sun, Y. (2021). Role of Small Molecule Targeted Compounds in Cancer: Progress, Opportunities, and Challenges. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 694363. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.694363

Utomo, D. H., Fujieda, A., Tanaka, K., Takahashi, M., Futaki, K., Tanabe, K., Kigoshi, H., & Kita, M. (2021). The C29–C34 parts of antitumor macrolide aplyronine A serve as versatile actin-affinity tags. Chemical Communications, 57(81), 10540–10543. https://doi.org/10.1039/D1CC04259A

Gyanani, V., Haley, J. C., & Goswami, R. (2021). Challenges of Current Anticancer Treatment Approaches with Focus on Liposomal Drug Delivery Systems. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 14(9). https://doi.org/10.3390/ph14090835